Funkční selektivita

Funkční selektivita je selektivita některých signálně transdukčních drah vůči jednomu ligandu (často hormonu nebo peptidu) na stejném receptoru.[1]

Funkční selektivita se objevuje, když je u daného receptoru několik možných signálně transdukčních drah. Míra aktivace jednotlivých drah závisí na tom, jaký ligand se váže na receptor.[2]

Funkční selektivita je nejpodrobněji prozkoumána u receptorů spřažených s G proteinem.[3] Je známa řada funkčních agonistů, například u muskarinových receptorů M2, kde byly testovány jako analgetika[4] nebo antiproliferační léčiva;[5] u opioidových receptorů, potlačujících bolest, mohou zlepšovat prospěšné vlastnosti a zároveň omezuje vedlejší účinky; preklinické studie agonistů G proteinu na μ-opioidním receptoru ukazují na schopnost mírnit bolest a zároveň snížit nebezpečí hypoventilace.[1][6]

Fyziologický význam agonistů receptorů spřažených s G proteinem také ukazují studie chemokinových receptorů; například beta-arrestinový agonista chemokinového receptoru CXCR3 vyvolává zvýšenou chemotaxi T lymfocytů vůči agonistům receptorů spřažených s G proteinem.[7]

Příklady

Funkční selektivita se objevuje například u receptorů 5-HT2A a 5-HT2C. Serotonin, hlavní endogenní ligand receptorů 5-HT, je vůči nim funkčně selektivní a aktivuje fosfolipázu C (což vede k hromadění inositoltrisfosfátu), ale neaktivuje fosfolipázu A2, a dochází tak k signalizování pomocí kyseliny arachidonové. Jiný endogenní ligand dimethyltryptamin aktivuje signalizování kyselinou arachidonovou na 5-HT2A, podobně jako mnoho exogenních halucinogenů, mimo jiné 2,5-dimethoxy-4-bromamfetamin (DOB) a diethylamid kyseliny lysergové (LSD). LSD neaktivuje ve významné míře IP3 signalizování skrz tento receptor; LSD má oproti serotoninu mnohem nižší afinitu k izoformě 5-HT2C-VGV, nemůže spouštět vylučování vápníku, a tak je funkčně selektivní k 5-HT2C.[8] Tyto účinky řídí oligomer 5-HT2A–mGluR2, čímž lze vysvětlit, proč někteří přímých agonistů receptoru 5-HT2 mají psychedelické účinky, zatímco sloučeniny nepřímo posilující serotoninové signalizování na receptorech 5-HT2 obvykle ne, například inhibitory monoaminoxidázy a lčiva využívající agonisty receptoru 5HT2A, jako je lisurid, nevykazují výraznou aktivitu na dimeru mGluR2.[9]

Tianeptin, patřící mezi netypická antidepresiva, má funkční selektivitu pro μ opioidní receptor.[10][11]

Oliceridin byl považován za agonistu μ-opioidového receptoru funkčně selektivního vůči G proteinu oproti β-arrestinu 2.[12] Novější výzkum naznačuje, že spíše než funkční selektivitou se tento agonista vyznačuje nízkou účinností.[13]

U SNC80 a ARM390, agonistů delta opioidového receptoru, je funkční selektivita pravděpodobně způsobována rozdíly ve schopnosti internalizace receptorů.[14] Zatímco SNC80 delta opioidové receptory internalizuje výrazně, u ARM390 jsou tyto účinky slabé.[14] Účinky SNC80 (například analgetické) se tak po podání druhé dávky neobjeví, zatímco účinky ARM390 přetrvávají.[14] Tolerance vůči ARM390 se objevuje i po více dávkách, kdy ale mechanismus nezahrnuje internalizaci receptoru.[14] Ostatní účinky ARM390 (například potlačení úzkosti) přetrvávají.[14]

U elektronového přenosového proteinu cytochrom P450 reduktázy navazování malých molekul mění konformaci a tím ovlivňuje interakce s různými redoxními partnery.[15]

Odkazy

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Functional selectivity na anglické Wikipedii.

  1. ↑ a b Jeffrey S. Smith; Robert J. Lefkowitz; Sudarshan Rajagopal. Biased signalling: from simple switches to allosteric microprocessors. Nature Reviews. Drug Discovery. 2018, s. 243–260. ISSN 1474-1784. doi:10.1038/nrd.2017.229. PMID 29302067. 
  2. ↑ M. A. Simmons. Functional selectivity, ligand-directed trafficking, conformation-specific agonism: what's in a name?. Molecular Interventions. 2005, s. 154–157. doi:10.1124/mi.5.3.4. PMID 15994454. 
  3. ↑ Andreas Bock, Nicole Merten, Ramona Schrage, Clelia Dallanoce, Julia Bätz, Jessica Klöckner, Jens Schmitz, Carlo Matera, Katharina Simon, Anna Kebig, Lucas Peters, Anke Müller, Jasmin Schrobang-Ley, Christian Tränkle, Carsten Hoffmann, Marco De Amici, Ulrike Holzgrabe, Evi Kostenis, Klaus Mohr. The allosteric vestibule of a seven transmembrane helical receptor controls G-protein coupling. Nature Communications. 2012, s. 1044. ISSN 2041-1723. doi:10.1038/ncomms2028. PMID 22948826. Bibcode 2012NatCo...3.1044B. 
  4. ↑ Carlo Matera, Lisa Flammini, Marta Quadri, Valentina Vivo, Vigilio Ballabeni, Ulrike Holzgrabe, Klaus Mohr, Marco De Amici, Elisabetta Barocelli, Simona Bertoni, Clelia Dallanoce. Bis(ammonio)alkane-type agonists of muscarinic acetylcholine receptors: Synthesis, in vitro functional characterization, and in vivo evaluation of their analgesic activity. European Journal of Medicinal Chemistry. 2014, s. 222–232. ISSN 0223-5234. doi:10.1016/j.ejmech.2014.01.032. PMID 24534538. 
  5. ↑ Ilaria Cristofaro, Zaira Spinello, Carlo Matera, Mario Fiore, Luciano Conti, Marco De Amici, lelia Dallanoce, Ada Maria Tata. Activation of M2 muscarinic acetylcholine receptors by a hybrid agonist enhances cytotoxic effects in GB7 glioblastoma cancer stem cells. Neurochemistry International. 2018, s. 52–60. ISSN 0197-0186. doi:10.1016/j.neuint.2018.04.010. PMID 29702145. 
  6. ↑ Aashish Manglik, Henry Lin, Dipendra K. Aryal, John D. McCorvy, Daniela Dengler, Gregory Corder, Anat Levit, Ralf C. Kling, Viachaslau Bernat. Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. Nature. 2016-09-08, s. 185–190. ISSN 1476-4687. doi:10.1038/nature19112. Bibcode 2016Natur.537..185M. 
  7. ↑ Jeffrey S. Smith, Lowell T. Nicholson, Jutamas Suwanpradid, Rachel A. Glenn, Nicole M. Knape, Priya Alagesan, Jaimee N. Gundry, Thomas S. Wehrman, Amber Reck Atwater. Biased agonists of the chemokine receptor CXCR3 differentially control chemotaxis and inflammation. Science Signaling. 2018-11-06. ISSN 1937-9145. doi:10.1126/scisignal.aaq1075. PMID 30401786. 
  8. ↑ Jon R. Backstrom; Mike S. Chang; Hsin Chu; Colleen M. Niswender; Elaine Sanders-Bush. Agonist-Directed Signaling of Serotonin 5-HT2C Receptors: Differences Between Serotonin and Lysergic Acid Diethylamide (LSD). Neuropsychopharmacology. 1999, s. 77–81. doi:10.1016/S0893-133X(99)00005-6. PMID 10432492. 
  9. ↑ J. D. Urban, W. P. Clarke, M. von Zastrow, D. E. Nichols, B. Kobilka, H. Weinstein, J. A. Javitch, B. L. Roth, A. Christopoulos, P. M. Sexton, K. J. Miller, M. Spedding, R. B. Mailman. Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007, s. 1–13. Dostupné online. doi:10.1124/jpet.106.104463. PMID 16803859. 
  10. ↑ B. A. Samuels, K. M. Nautiyal, A. C. Kruegel, M. R. Levinstein, V. M. Magalong, M. M. Gassaway, S. G. Grinnell, J. Han, M. A. Ansonoff, J. E. Pintar, J. A. Javitch, D. Sames, R. Hen. The Behavioral Effects of the Antidepressant Tianeptine Require the Mu Opioid Receptor. Neuropsychopharmacology. 2017, s. 2052–2063. doi:10.1038/npp.2017.60. PMID 28303899. 
  11. ↑ D. Cavalla; F. Chianelli. Tianeptine prevents respiratory depression without affecting analgesic effect of opiates in conscious rats.. European Journal of Pharmacology. 2015, s. 268–272. doi:10.1016/j.ejphar.2015.05.067. PMID 26068549. 
  12. ↑ S. M. DeWire, D. S. Yamashita, D. H. Rominger, G. Liu, C. L. Cowan, T. M. Graczyk, X.T. Chen, P. M. Pitis, D. Gotchev, C. Yuan, M. Koblish, M. V. Lark, J. D. Violin. A G protein-biased ligand at the μ-opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunction compared with morphine. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2013, s. 708–717. doi:10.1124/jpet.112.201616. PMID 23300227. 
  13. ↑ A. Gillis, A. B. Gondin, A. Kliewer, J. Sanchez, H. D. Lim, C. Alamein, P. Manandhar, M. Santiago, S. Fritzwanker, F. Schmiedel, T. A. Katte, T. Reekie, N. L. Grimsey, M. Kassiou, B. Kellam, C. Krasel, M. L. Halls, M. Connor, J. R. Lane, S. Schulz, M. J. Christie, M. Canals. Low intrinsic efficacy for G protein activation can explain the improved side effect profiles of new opioid agonists.. Science Signaling. 2020-03-31. Dostupné online. doi:10.1126/scisignal.aaz3140. PMID 32234959. 
  14. ↑ a b c d e Amynah A. Pradhan; Katia Befort; Chihiro Nozaki; Claire Gavériaux-Ruff; Brigitte L. Kieffer. The delta opioid receptor: an evolving target for the treatment of brain disorders. Trends in Pharmacological Sciences. 2011, s. 581–590. doi:10.1016/j.tips.2011.06.008. PMID 21925742. 
  15. ↑ Simon Bo Jensen, Sara Thodberg, Shaheena Parween, Matias E. Moses, Cecilie C. Hansen, Johannes Thomsen, Magnus B. Sletfjerding, Camilla Knudsen, Rita Del Giudice, Philip M. Lund, Patricia R. Castaño. Biased cytochrome P450-mediated metabolism via small-molecule ligands binding P450 oxidoreductase. Nature Communications. 2021, s. 2260. ISSN 2041-1723. doi:10.1038/s41467-021-22562-w. PMID 33859207. Bibcode 2021NatCo..12.2260J. 

Související články

Literatura

  • Tan L, Yan W, McCorvy JD, Cheng J. Biased Ligands of G Protein-Coupled Receptors: Structure-Functional Selectivity Relationships (SFSRs) and Therapeutic Potential. Journal of Medicinal Chemistry. July 2018, s. 9841–9878. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b00435. PMID 29939744. 
  • Costa-Neto CM, Parreiras-E-Silva LT, Bouvier M. A Pluridimensional View of Biased Agonism. Molecular Pharmacology. 2016, s. 587–595. doi:10.1124/mol.116.105940. PMID 27638872. 
  • Gesty-Palmer D, Luttrell LM. Pharmacology of G Protein Coupled Receptors. [s.l.]: [s.n.], 2011. (Advances in Pharmacology). ISBN 9780123859525. doi:10.1016/B978-0-12-385952-5.00009-9. PMID 21907907. Kapitola Refining Efficacy: Exploiting Functional Selectivity for Drug Discovery, s. 79–107. 
  • DeWire SM, Violin JD. Biased ligands for better cardiovascular drugs: dissecting G-protein-coupled receptor pharmacology. Circulation Research. July 2011, s. 205–16. doi:10.1161/CIRCRESAHA.110.231308. PMID 21737816. 
  • Kenakin T. Agonist-Receptor Efficacy. II. Agonist Trafficking of Receptor Signals. Trends in Pharmacological Sciences. 1995, s. 232–238. Dostupné online. doi:10.1016/S0165-6147(00)89032-X. PMID 7667897. 
This article is issued from Wikipedie. The text is available under Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 unless otherwise noted. Additional terms may apply for the media files.